Humpolec vznikl jako strážné místo na stezce mezi Prahou a Moravou. Někdy v 11. či 12. století ho založil řád německých rytířů. Historik Zoubek ve svém spisu „O zakládání měst v Čechách“ zastává názor, že ke vzniku města přispěly stříbrné doly, a odvozuje jméno Humpolec od slov „hon-pole“ – tedy „zvláštnosti uprostřed lesů“.
První písemná zmínka o Humpolci je z roku 1178, kdy ji král Přemysl daroval Soběslavovi II. Komu předtím patřil, není přesně známo, ale někteří historici zastávají názor, že němečtí rytíři, kteří vnikali do pohraničního hvozdu, založili osady Gumpoldsdorf či Gumpolsfeld. Prvním známým držitelem města je tedy řád německých rytířů, dále to byl do roku 1325 želivský klášter a poté křižovníci s červenou hvězdou. Velmi významně se do historie zapsal roku 1233, ke kterému se vztahuje první písemná zmínka o kostelu sv. Mikuláše založeného želivskými premonstráty.
Dalšími majiteli sídla se staly šlechtické rody, nejprve páni z Lipé a později z Dubé, z Leskovce, Trčkové z Lípy (za jejich vlády došlo k rozvoji rybníkářství a pivovarnictví) a páni z Říčan – Jan z Říčan roku 1560 zakládá soukenický cech.
V době husitských válek se celá oblast stává krajem kalicha, na nedalekém vrchu Melechov se odehrály první schůzky husitů i jejich první srážky s panskou mocí. Z této doby pochází patrně nejznámější humpolecký rodák středověku – Jan Želivský, vůdce radikální pražské chudiny. Město a okolí poznamenala válečná tažení krále Zikmunda, což byl trest chudé a drsné Vysočině za její nadšení z husitského povstání.
Po Bílé hoře roku 1620 se město stává konfiskátem a dostává se do rukou cizí šlechty – pánů ze Somlsu, ale ani tím se postavení Humpolce nijak nezměnilo. Z dalších majitelů lze uvést rody Kirchnerů, Gastheimů, Metternichů, Regalů, z Delbína, z Neffzernu. Za pánů z Neffzernu se město opět vzpamatovalo z úpadku, který utrpělo v 18. století. Hlavní podíl na tom měl Jakub z Neffzernu, který se také zasloužil o rozšíření pěstování brambor na Humpolecku, které jsou dodnes jednou z nejvýznamnějších plodin tohoto málo úrodného kraje. Za posledního majitele – hraběte Wolkenstein Troszburga – byl Humpolec r. 1807 prohlášen svobodným městem „na věčné časy“.
Revoluční rok 1848 měl ohlas i v Humpolci – byla vytvořena národní garda a říšským poslancem za město se stal Karel Havlíček Borovský. V roce 1910 zde byl zřízen okresní úřad. Okresním městem zůstal Humpolec i po druhé světové válce, až do roku 1960, kdy se stal i s okolím součástí pelhřimovského okresu.
Ve 13. až 15. století tu nabyla na významu těžba stříbra a od patnáctého století tradiční soukenická výroba. Zdejší heslo „500 let oblékáme svět“ není jen reklamní slogan, ale kus historie a slávy Humpolce.
V 19. století mělo město již natolik rozvinutou soukenickou výrobu, že zaměstnávala na dva tisíce lidí a městu se začalo říkat „Český Manchester“. Soukeník Emerich Dítě tenkrát vytvořil světový rekord, který přispěl k propagaci města. Za pouhých sedm hodin dokázal zhotovit látku na lovecký oblek pro císaře Františka Josefa I. Vše sám od střiže ovcí až po utkání. Za další tři hodiny byl oblek ušit a dodán do Vídně. Není divu, že právě na jeho továrně se také rozsvítila první elektrická světla na Vysočině.
